En los últimos años, Trujillo se desempeñó como ministro de Relaciones Exteriores (2018-2019) y de Defensa (2019-2021). Previo a su carrera al interior del gobierno de Iván Duque, fue contendor de este como precandidato presidencial del uribismo, siendo su segundo fracaso en el intento de llegar a la Casa de Nariño luego de ser derrotado en 2013 por Óscar Iván Zuluaga. Pero, hasta en sus últimos meses de vida, la gente de su círculo cercano señalaba que Trujillo iba a lanzarse nuevamente como precandidato por el Centro Democrático para las elecciones de 2022.

Durante su cargo como ministro de Defensa se caracterizó por su posición de protección irrestricta a la Fuerza Pública. Lo hizo en 2019 cuando el diario The New York Times divulgó un artículo sobre la posibilidad del retorno de los falsos positivos a partir de algunas directrices del entonces comandante del Ejército, Nicacio Martínez, al punto que como canciller envió una carta al periódico estadounidense sentando su voz de protesta por la publicación. Lo hizo en 2020, con cada denuncia que salió a flote en contra de la Policía -desde la muerte violenta de Javier Ordóñez hasta los nueve hombres que murieron en un CAI en Soacha-.

“Tenemos un candidato presidencial que está haciendo proselitismo armado. No hay respeto por las Fuerzas Militares”, dijo en algún punto el senador Roy Barreras, el mismo que promovió un debate desde el Congreso para revelar que en un bombardeo militar en Caquetá, en 2019, murieron no solo algunos hombres tildados de hacer parte de las disidencias de las Farc sino también ocho niños, según confirmaría la Fiscalía después. El episodio le costó el cargo al entonces ministro de Defensa, Guillermo Botero. Este presentó su renuncia y Trujillo fue nombrado como su sucesor.

Trujillo proviene de una familia en la que se respiraba política las 24 horas. Su padre, Carlos Holmes Trujillo Miranda, fue el líder de una de las facciones liberales más importantes del Valle del Cauca y del sur del país, conocida como Revitalización Liberal o holmismo. El patriarca de la familia Trujillo García fue la inspiración para que sus dos hijos, Carlos Holmes y José Renán, dedicaran su vida a lo público y político. “Tenían un culto casi sagrado por su papá”, comenta un dirigente liberal que conoció a los dos Trujillo García en sus inicios políticos. Sin embargo, desde un principio la inclinación de Carlos Holmes Trujillo ha sido más hacia al servicio público, como lo ha admitido su propio padre ante los medios de comunicación.

Trujillo estudió derecho en la Universidad del Cauca y luego viajó a Japón para especializarse en negocios internacionales. Allí también fue cónsul y encargado de negocios internacionales durante los gobiernos de Alfonso López Michelsen y Julio César Turbay. A su regreso al país, en 1983, participó de la alcaldía de Julio Riascos en Cali y fue vicepresidente de Fedemetal, por petición de Carlos del Castillo. Este fue uno de los pocos pinos en el mundo privado de Trujillo García, pues de allí pasaría a ser el primer alcalde por elección popular de la capital del Valle del Cauca.